Wateroplosbaar betekent niet altijd onschuldig: De vitamine B6-paradox aan de hand van een casus uit de praktijk

In de gezondheidszorg en complementaire praktijk leeft bij zowel mens als dier hardnekkig de gedachte: “Het is een wateroplosbare vitamine, dus een teveel plas je vanzelf weer uit.” Vitamine B-complexen worden daarom veelvuldig en laagdrempelig ingezet ter ondersteuning van het zenuwstelsel, bijvoorbeeld bij herstel na een hernia, zenuwbeschadiging of chronische vermoeidheid.

Hoewel metabolieten van vitamine B6 inderdaad via de nieren worden uitgescheiden, betekent de aanwezigheid van een uitscheidingsroute niet dat een langdurige en continue hoge blootstelling zonder weefselschade blijft. Sterker nog: een verhoogde vitamine B6-spiegel in het bloed betekent niet automatisch dat er ook voldoende biologisch actieve vitamine B6 beschikbaar is in de cel.

Dit biochemische fenomeen staat bekend als de vitamine B6-paradox. De term werd geïntroduceerd door onderzoekers van de Universiteit Maastricht (Vrolijk et al.) om te verklaren waarom een overmaat aan synthetisch pyridoxine paradoxaal genoeg leidt tot een verminderde functionele beschikbaarheid van vitamine B6 op enzymniveau. Het verklaart waarom de symptomen van B6-toxiciteit fysiologisch sprekend lijken op die van een ernstig vitamine B6-tekort.

Terwijl dit mechanisme in de humane zorg steeds meer bekendheid krijgt, blijft het binnen de diergeneeskunde nog opvallend onderbelicht. Hoe groot de klinische impact hiervan kan zijn en hoe dit behandelaren op een verkeerd diagnostisch spoor kan zetten, illustreert een casus van een teckel die onlangs mijn praktijk bezocht.

De casus van teckel Monkey

Monkey, een teckel van 8 kg, krijgt twee dagen na een darminvaginatie een acute hernia waarvoor zij met spoed wordt geopereerd. Het herstel verloopt redelijk goed, al blijft haar rechterachterpoot enigszins stijf en heeft zij haar ontlasting nog niet volledig onder controle.

Ter ondersteuning van het zenuwstelsel wordt door de behandelend dierenarts/chiropractor geadviseerd een vrij verkrijgbaar vitamine B-complex voor honden te gebruiken. Volgens de aanwijzingen op de verpakking krijgt Monkey gedurende twee weken driekwart tablet per dag. Zij lijkt daar aanvankelijk duidelijk op vooruit te gaan. Tijdens een vervolgconsult wordt daarom geadviseerd het vitamine B-complex te blijven geven; het is immers wateroplosbaar en een overschot zou weer worden uitgeplast.

Op de verpakking van het betreffende diersupplement staat overigens een dosering vermeld van één tablet per 10 kg lichaamsgewicht gedurende maximaal twee weken. Die maximale gebruiksduur vormt kennelijk geen aanleiding om het gebruik na twee weken te beëindigen omdat Monkey er zo goed op lijkt te reageren. Uiteindelijk krijgt Monkey verspreid over een periode van circa tweehonderd dagen ongeveer honderd keer driekwart tablet.

Voedingsbehoefte (NRC/FEDIAF):    ~0,5 mg vitamine B6 per dag
Inname via supplement:             75,0 mg vitamine B6 per dag (150x de dagelijkse behoefte)

Geleidelijk verandert haar klinische beeld:

Opvallend onrustig gedrag: Monkey wordt hyperactief en springerig, maar lijkt overprikkeld.
Ataxie en krachtsverlies: Ze gaat minder stabiel lopen en ontwikkelt progressief verlies van spiermassa in de achterhand (neurogene atrofie).
Overgevoeligheid en functieverlies: Zij reageert overgevoelig (smekken en terugdeinzen) bij aanraking van haar rug, nek en voetzolen en verliest opnieuw de controle over haar ontlasting.

Omdat wordt gedacht aan een neurologische terugval en mogelijk een recidiefhernia, wordt gabapentine voorgeschreven ter vermindering van de neuropathische prikkelgeleiding. Na vijf dagen neemt de instabiliteit echter fors toe. De gabapentine wordt gestopt en de eigenaar vraagt mij mee te denken over de situatie.

Tijdens het doornemen van de voeding, medicatie en supplementen valt mijn aandacht op de samenstelling van het vitamine B-complex: het bevat maar liefst 100 mg vitamine B6 per tablet. Monkey krijgt via haar driekwart tablet dagelijks 75 mg vitamine B6 binnen. Volgens de voedingsrichtlijnen van de National Research Council (NRC) en de European Pet Food Industry Federation (FEDIAF) ligt de fysiologische behoefte van een hond van 8 kg rond de 0,5 mg per dag. De inname ligt dus ongeveer 150 keer hoger dan de geschatte fysiologische dagelijkse behoefte.

Het supplement wordt direct gestaakt. Na een tijdelijke verergering in de eerste dagen (het zogenoemde ‘coasting’-fenomeen, dat ook bij pyridoxine-geïnduceerde neuropathie bij mensen is beschreven), keert na ongeveer tien dagen de controle over de ontlasting grotendeels terug, verdwijnt de overgevoeligheid bij aanraking en begint haar looppatroon zich langzaam te stabiliseren.

Hoewel een individuele casus nooit op zichzelf een oorzakelijk verband kan bewijzen, sluit het klinische beloop bij Monkey opvallend goed aan bij de in de literatuur beschreven mechanismen van pyridoxine-geïnduceerde sensorische neuropathie. Juist die overeenkomst vormt de aanleiding om de onderliggende biochemie nader te bekijken.

Vitamine B6 is geen enkelvoudige stof

Vitamine B6 is een verzamelnaam voor verschillende vitameren. Tot deze groep behoren onder andere pyridoxine (PN), pyridoxal (PL) en pyridoxamine (PM), evenals hun gefosforyleerde vormen.

Uiteindelijk worden deze vitameren in het lichaam omgezet naar één biologisch actieve co-enzymvorm: pyridoxaal-5-fosfaat (P5P). Alleen P5P fungeert als functioneel co-enzym bij meer dan 140 enzymatische reacties, waaronder de aminozuurstofwisseling, de synthese van neurotransmitters (zoals GABA, serotonine en dopamine) en het behoud van een gezond zenuwstelsel.

Via natuurlijke voeding krijgen mens en dier een mengsel van verschillende vitameren binnen die naar fysiologische behoefte worden benut. Veel vrij verkrijgbare supplementen bevatten daarentegen pyridoxinehydrochloride, een synthetische provitamine die eerst enzymatisch door onder andere pyridoxal kinase (PDXK) en pyridoxine-5′-fosfaatoxidase (PNPO) moet worden omgezet in actief P5P.

Het biochemische mechanisme: de vitamine B6-paradox

Lange tijd werd aangenomen dat vitamine B6 pas bij extreem hoge doseringen neurotoxisch kan zijn. Een belangrijke wetenschappelijke doorbraak kwam in 2017 van de onderzoeksgroep Toxicologie van de Universiteit Maastricht (Vrolijk et al.).

Zij onderzochten de toxiciteit van de verschillende B6-vitameren in een laboratoriummodel met menselijke zenuwcellen (SH-SY5Y-neuronen). De uitkomsten tonen een fundamenteel verschil aan tussen de vitameren:

Schade door pyridoxine: Uitsluitend de inactieve vorm pyridoxine leidt tot een afname van de levensvatbaarheid en het afsterven van deze zenuwcellen. Hoe hoger de concentratie pyridoxine, hoe groter de schade. De biologisch actieve co-enzymvorm P5P, pyridoxaal en pyridoxamine laten onder dezelfde omstandigheden geen toxiciteit zien.
Blokkade van enzymen: Pyridoxine blijkt twee enzymen die afhankelijk zijn van actief P5P rechtstreeks te remmen. De onderzoekers concluderen dat de inactieve vorm pyridoxine concurreert met het actieve P5P en daardoor de werking van deze enzymen blokkeert.

Er is dus geen sprake van een zogeheten ‘B6-receptor’ die fysiek bezet wordt. Het toxicologische mechanisme berust op de competitieve remming van P5P-afhankelijke enzymen door een overmaat aan niet-omgezet pyridoxine.

Hierdoor ontstaat de vitamine B6-paradox: een hoge blootstelling aan pyridoxine leidt tot een torenhoge serumwaarde in het bloed, maar resulteert op weefselniveau in een functioneel tekort aan P5P-afhankelijke enzymactiviteit. De klinische verschijnselen van een overmaat aan pyridoxine zijn daardoor fysiologisch identiek aan die van een vitamine B6-gebrek.

Hoge inname Pyridoxine-HCl
         │
         ▼
Competitieve remming van functioneel P5P & enzymprocessen
         │
         ▼
Hoge B6-spiegel in serum  ◄── Paradox ──►  Functioneel B6-tekort in de cel

Waarom juist de sensorische zenuwen kwetsbaar zijn

Dat bij een overmaat aan pyridoxine specifiek neurologische klachten ontstaan, is anatomisch verklaarbaar.

Zowel humane als veterinaire studies tonen aan dat met name de dorsale wortelganglia (de zenuwknooppunten met cellichamen van sensorische neuronen langs het ruggenmerg) het primaire doelwit vormen van pyridoxine-geïnduceerde neurotoxiciteit. Omdat deze ganglia buiten de bloed-hersenbarrière liggen, zijn zij direct blootgesteld aan circulerende stoffen in het bloed. In diermodellen (waaronder honden) zijn degeneratieve veranderingen in de dorsale wortels en perifere sensorische banen na langdurige pyridoxineblootstelling histopathologisch vastgesteld.

Het gevolg van deze sensorische zenuwschade is een selectief verlies van proprioceptie: het vermogen van het zenuwstelsel om waar te nemen waar het lichaam en de ledematen zich in de ruimte bevinden. Dit verklaart het ontstaan van ataxie, een onzekere gang en coördinatiestoornissen.

De puzzelstukjes bij Monkey verklaard

Wanneer we deze fysiologische mechanismen naast het beloop bij Monkey leggen, vallen de klinische observaties op hun plaats:

Diffusie van klachten: In tegenstelling tot een mechanische hernia (die gelokaliseerde uitval geeft), kan pyridoxine-toxiciteit de sensorische ganglia diffuus aantasten. Dit verklaart waarom de klachten zich over het gehele lichaam manifesteren: overgevoelige voetzolen, rugpijn, wankel lopen en controleverlies over de sluitspier.
Onrust en hyperactiviteit: P5P is een onmisbare cofactor voor het enzym glutamaatdecarboxylase, dat het stimulerende glutamaat omzet in het remmende GABA (gamma-aminoboterzuur). Een functionele remming van P5P-afhankelijke enzymen kan leiden tot een verstoorde neurotransmitterbalans en verhoogde neuronale prikkelbaarheid.
De verslechtering op gabapentine: Gabapentine moduleert de neuronale prikkeloverdracht en kan de motorische coördinatie beïnvloeden. Wanneer de proprioceptie van een dier door sensorische neuropathie al ernstig gecompromitteerd is, kan toevoeging van een centrale zenuwdemper de coördinatie verder ondermijnen, waardoor het onderliggende functieverlies klinisch plotseling veel ernstiger zichtbaar wordt.

Praktische lessen

Het etiket vertelt niet het hele verhaal: Staat er op een verpakking uitsluitend ‘vitamine B6’ zonder specificatie, dan betreft dit in de praktijk meestal de synthetische provitamine pyridoxinehydrochloride. De actieve co-enzymvorm pyridoxaal-5-fosfaat (P5P) wordt doorgaans expliciet vermeld.
Beoordeel dosering én gebruiksduur: Een preparaat dat volgens het etiket bedoeld is voor een kuur van maximaal twee weken, kan bij langdurig continu gebruik een compleet ander toxicologisch profiel aannemen. Wateroplosbaarheid beschermt niet tegen langdurige overbelasting.
Differentieer bij neurologische achteruitgang: Ontstaan er tijdens een revalidatietraject nieuwe neurologische verschijnselen, onderzoek dan altijd de volledige suppletie-anamnese. Een vermoede terugval van een hernia kan ook berusten op een iatrogene B6-toxiciteit.
De beperking van laboratoriumdiagnostiek achteraf:

“Wanneer een supplement met pyridoxine al enige tijd is gestaakt, heeft het meten van vitamine B6 in het bloedserum beperkte diagnostische waarde. Omdat vrij pyridoxine relatief snel uit het plasma verdwijnt terwijl het zenuwherstel (en de ‘coasting’-fase) veel langer duurt, kan een inmiddels ‘genormaliseerde’ bloedspiegel ten onrechte de suggestie wekken dat er nooit sprake is geweest van toxiciteit. De serumwaarde weerspiegelt bovendien niet de functionele enzymactiviteit op weefselniveau.